Строение и синтез гема. Гемоглобин

Железодефицитные анемии. Наиболее частая причина дефицита в ор­ганизме железа - это кровопотеря, в результате которой поступление же­леза в организм с пищей становится низким относительно уровня его ути­лизации при образовании эритроцитов.

В частности к железодефицитным анемиям могут приводить: кровоизлияния из сосудов, поврежденных при образовании пептических язв желудка и двенадцатиперстной кишки, мен­струальная кровопотеря. Иногда у новорожденных и детей утилизация железа для эритропоэза преобладает над его поступлением в организм, что без какой-либо кровопотери вызывает железодефицитную анемию.

Анемии вследствие хронических воспалительных процессов. У боль­ных с длительно текущими (более одного месяца) заболеваниями, патоге­нез которых во многом составляет хроническое воспаление, обычно раз­вивается легко или умеренно выраженная анемия. При этом тяжесть ане­мии находится в прямой связи с продолжительностью и выраженностью воспалительного процесса. Болезни, которые наиболее часто приводят к анемии такого происхождения, - это подострый бактериальный эндокар­дит, остеомиелит, абсцесс легкого, туберкулез и пиелонефрит. При ауто­иммунных болезнях на поверхности клеток пораженных ткани, органа образуются иммунные комплексы аутоантитело-аутоантиген. Это ведет к активации системы комплемента по классическому пути как инициирую­щему моменту воспаления, повреждающего ткани и органы больного. По­этому многие из аутоиммунных болезней следует считать заболеваниями, которые во многом характеризует выраженное хроническое воспаление. Чаще всего из аутоиммунных болезней к анемии вследствие хроническо­го воспаления приводит ревматоидный артрит.

Одной из причин анемии у больных со злокачественными новообра­зованиями является связанное с ними хроническое воспаление.

Непосредственными причинами анемии, обусловленной хроническим воспалением, в частности являются:

1. Угнетение образования эритроцитов костным мозгом как результат его длительной стимуляции цитокинами (колониестимулирующими фак­торами), образуемыми и высвобождаемыми клеточными эффекторами хронического воспаления.

2. Несостоятельность компенсации снижения продолжительности жизни эритроцитов в крови.

При анемиях вследствие хронического воспаления снижение содер­жания железа в эритробластах является следствием нарушения его дос­тавки к развивающимся эритроидным клеткам в костном мозге. Недоста­ток железа в эритроидных клетках приводит к гипохромии и микроцитозу эритроцитов. Дефицит железа, доступного для синтеза гемоглобина, ведет к росту содержания в эритроцитах протопорфирина. Массу железа, дос­тупную для эритропоэза, несмотря на его нормальное содержание в орга­низме, снижает избыточная системная активация мононуклеарных фаго­цитов, а также увеличение их числа (гиперплазия). В результате гиперпла­зии и гиперактивации в системе мононуклеарных фагоцитов происходит избыточный захват железа активированными мононуклеарами с повы­шенной способностью поглощать данный микроэлемент. Повышенная способность мононуклеаров поглощать железо во многом связана с высо­кой концентрацией в циркулирующей крови интерлейкина-1, которая рас­тет вследствие хронического воспаления. Под действием интерлейкина-1, циркулирующего с кровью и находящегося в межклеточных пространст­вах в повышенной концентрации, нейтрофилы всего организма интенсив­но высвобождают лактоферрин.

Этот протеин связывает свободное желе­зо, высвобождаемое при деструкции отмирающих красных кровяных клеток, и в повышенных количествах транспортирует его к мононуклеа- рам, которые захватывают и удерживают данный микроэлемент. В ре­зультате развивается умеренное угнетение эритропоэза, обусловленное снижением доступности железа дли образования эритроидных клеток.

Предположительно одним из звеньев патогенеза анемий из-за хрони­ческого воспаления можно считать избыточную деструкцию эритроцитов как результат гиперактивации и гиперплазии в системе мононуклеарных фагоцитов. О ней свидетельствует укорочение жизни почти нормальных эритроцитов, патологические изменения которых сводятся к сниженному содержанию железа и росту содержания протопорфирина.

Сидеробластные анемии. Анемии такого рода связаны с нарушениями синтеза гема как компонента гемоглобина. Нарушения синтеза гемогло­бина при сидеробластных анемиях характеризует накопление железа в митохондриях, локализованных вокруг ядра аномальных эритроидных клеток (сидеробластов). Данные клетки называют «окольцованными», так как внутриклеточные депозиты железа формируют вокруг ядра клетки контур, напоминающий кольцо. Нарушения синтеза гема у больных с си- деробластными анемиями служат причиной гипохромии и микроцитоза.

Выделяют два основных вида сидеробластных анемий:

1. Наследственная сидеробластная анемия представляет собой моно- генное заболевание, передача которого от родителей больному связана с Х-хромосомой или наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Пред­положительно наследственную сидеробластную анемию вызывает врож­денный дефицит активности фермента синтетазы гамма-аминолевулино- вой кислоты (ключевой фермент первого этапа синтеза порфиринов). Уг­нетение активности энзима может быть первичным или является следст­вием врожденного нарушения метаболизма ее эссенциального кофактора, пиридоксаль-5 ’-фосфата.

2. Приобретенные сидеробластные анемии возникают чаще, чем на­следственные. Приобретенные сидеробластные анемии могут быть ре­зультатом побочного действия лекарств (изониазид и др). Кроме того, они могут быть идиопатическими.

Нарушение утилизации железа для образования гема при сидеробла- стных анемиях проявляет себя ростом содержания его ионов в сыворотке крови, а также возрастанием в ней концентрации ферритина.

Талассемия - это моногенное заболевание, в основе которого лежит угнетение синтеза одной из полимерных цепей, составляющих молекулу глобина. В зависимости от вида цепи, синтез которой снижен у больного, талассемию относят к одной из трех основных групп:

1. Альфа-талассемии. Эти заболевания вызывает делеция (удаление) из генома организма генов альфа-глобина. Существуют четыре таких ге­на. В зависимости от того, какой ген потерян геномом, сидеробластная анемия варьирует по степени тяжести от незначительной и без каких-либо заметных клинических проявлений до тяжелой, которая обуславливает гибель плода в утробе матери.

2. Бета-талассемии, которые обуславливает отсутствие или дис­функция соответствующего гена. При дисфункции гена его транскрип­ция происходит, но приводит к образованию аномальной РНК. Кроме того, дисфункция гена может состоять и в сниженном образовании нор­мальной РНК. Геном содержит два различных гена бета-глобина. По­этому существуют два вида бета-талассемий. При более тяжелом виде бета-талассемии (анемия Кулея) ее симптомы выявляют уже в детстве. Обычно в тридцатилетием возрасте, несмотря на гемотрансфузии, на­ступает летальный исход. При менее тяжелой бета-талассемии пока­заний к гемотрансфузиям нет, и анемия не ограничивает продолжитель­ность жизни.

При исследовании мазка крови кроме гипохромии и микроцитоза у больных с талассемиями выявляют пойкилоцитоз, то есть патологиче­скую вариабельность формы эритроцитов.

Синтез эритроцитов - один из наиболее мощных процессов образования клеток в организме. Каждую секунду в норме образуется примерно 2 млн эритроцитов, в день - 173 млрд, в год - 63 триллиона. Если перевести эти значения в массу, то ежедневно образуется около 140 г эритроцитов, каждый год - 51 кг, а масса эритроцитов, образованных в организме за 70 лет составляет порядка 3,5 тонн.

У взрослого человека эритропоэз происходит в костном мозге плоских костей, тогда как у плода островки кроветворения находятся в печени и селезёнке (экстрамедуллярное кроветворение). При некоторых патологических состояниях (талассемия, лейкозы и др.) очаги экстрамедуллярного кроветворения могут быть обнаружены и у взрослого человека.

Одним из важных элементов клеточного деления является витамин В₁₂ , необходимый для синтеза ДНК, являясь, по сути, катализатором этой реакции. В процессе синтеза ДНК витамин В₁₂ не расходуется, а циклично вступает в реакции как активное вещество; в результате такого цикла из уридин-монофосфата образуется тимидин-монофосфат. При снижении уровня витамина В₁₂ уридин плохо включается в состав молекулы ДНК, что и приводит к многочисленным нарушениям, в частности нарушению созревания клеток крови.

Еще одним фактором, оказывающим влияние на делящиеся клетки, является фолиевая кислота . Она как кофермент, в частности, участвует в синтезе пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов.

Общая схема постэмбрионального гемопоэза

Гемопоэз (кроветворение) - очень динамичная, четко сбалансированная, непрерывно обновляющаяся система. Единым родоначальником кроветворения является стволовая клетка. По современным представлениям, это целый класс клеток, закладывающихся в онтогенезе, главным свойством которых является способность давать все ростки кроветворения - эритроцитарный, мегакариоцитарный, гранулоцитарный (эозинофилы, базофилы, нейтрофилы), моноцитарно-макрофагальный, Т-лимфоцитарный, В-лимфоцитарный.

В результате нескольких делений клетки теряют способность быть универсальными родоначальниками и превращаются в полипотентные клетки. Такой, например, является клетка-предшественница миелопоэза (эритроциты, мегакариоциты, гранулоциты). Еще через несколько делений вслед за универсальностью исчезает и полипотентность, клетки становятся унипотентными (ˮуниˮ - единственное), то есть способными к дифференцированию только в одном направлении.

Наиболее делящимися в костном мозге являются клетки - предшественники миелопоэза (см. рисунок ⭡), по мере дифференцировки уменьшается количество оставшихся делений, и морфологически различаемые клетки красной крови постепенно перестают делиться.

Дифференцировка клеток эритроидного ряда

Собственно эритроидный ряд клеток (эритрон) начинается с унипотентных бурстобразующих клеток, являющихся потомками клеток-предшественниц миелопоэза. Бурстобразующие клетки в культуре тканей растут мелкими колониями, напоминающими взрыв (бурст). Для их созревания необходим специальный медиатор - бурстпромоторная активность. Это фактор влияния микроокружения на созревающие клетки, фактор межклеточного взаимодействия.

Выделяют две популяции бурстобразующих клеток: первая регулируется исключительно бурстпромоторной активностью, вторая - становится чувствительной к воздействию эритропоэтина. Во второй популяции начинается синтез гемоглобина , продолжающийся в эритропоэтин-чувствительных клетках и в последующих созревающих клетках.

На этапе бурстобразующих клеток происходит принципиальное изменение клеточной активности - от деления к синтезу гемоглобина. В последующих клетках деление приостанавливается (последняя клетка в этом ряду, способная к делению, - полихроматофильный эритробласт), ядро уменьшается в абсолютном размере и по отношению к объему цитоплазмы, в которой идет синтез веществ. На последнем этапе ядро из клетки удаляется, затем исчезают остатки РНК; их можно еще обнаружить при специальной окраске в молодых эритроцитах - ретикулоцитах, но нельзя найти в зрелых эритроцитах.

Cхема основных этапов дифференцировки клеток эритроидного ряда выглядит следующим образом:
плюрипотентная стволовая клетка ⭢ бурстобразующая единица эритроидного ряда (БОЕ-Э) ⭢ колониеобразующая единица эритроидного ряда (КОЕ-Э) ⭢ эритробласт ⭢ пронормоцит ⭢ базофильный нормоцит ⭢ полихроматический нормоцит ⭢ ортохроматический (оксифильный) нормоцит ⭢ ретикулоцит ⭢ эритроцит .

Регуляция эритропоэза

Процессы регуляции кроветворения до сих пор изучены недостаточно. Необходимость непрерывно поддерживать гемопоэз, адекватно удовлетворять потребности организма в различных специализированных клетках, обеспечивать постоянство и равновесие внутренней среды (гомеостаз) - всё это предполагает существование сложных регуляторных механизмов, действующих по принципу обратной связи.

Наиболее известным гуморальным фактором регуляции эритропоэза, является гормон эритропоэтин . Это стресс-фактор, синтезирующийся в различных клетках и в различных органах. Большее количество его образуется в почках, однако даже при их отсутствии эритропоэтин вырабатывается эндотелием сосудов, печенью. Уровень эритропоэтина стабилен и изменяется в сторону повышения при резкой и обильной кровопотере, остром гемолизе , при подъеме в горы, при острой ишемии почек. Парадоксально, что при хронических анемиях уровень эритропоэтина обычно нормален, за исключением апластической анемии, где его уровень стабильно чрезвычайно высок.

Наряду с эритропоэтином, в крови присутствуют также ингибиторы эритропоэза. Это большое число разнообразных веществ, часть из которых может быть отнесена к среднемолекулярным токсинам, накапливающимся вследствие патологических процессов, связанных с повышенным их образованием либо нарушением их выведения.

На ранних этапах дифференцировки регуляция в эритроне осуществляется в основном за счёт факторов клеточного микроокружения, а позже - при балансе активности эритропоэтина и ингибиторов эритропоэза. В острых ситуациях, когда необходимо быстро создать большое число новых эритроцитов, включается стрессовый эритропоэтиновый механизм - резкое преобладание активности эритропоэтина над активностью ингибиторов эритропоэза. В патологических ситуациях, напротив, ингибиторная активность может преобладать над эритропоэтиновой, что приводит к торможению эритропоэза.

Синтез гемоглобина

В состав гемоглобина входит железо. Недостаточное количество этого элемента в организме может привести к развитию анемии (см. Железодефицитная анемия). Имеется зависимость между возможностью синтезировать определённое количество гемоглобина (что обусловлено запасами железа) и эритропоэза - по всей вероятности, существует пороговое значение концентрации гемоглобина, без которой эритропоэз прекращается.

Синтез гемоглобина начинается в эритроидных предшественниках на этапе образования эритропоэтин-чувствительной клетки. У плода, а затем и в раннем послеродовом периоде у ребёнка образуется гемоглобин F, а далее, в основном, - гемоглобин А. При напряжении эритропоэза (гемолиз, кровотечение) в крови взрослого человека может появляться некоторое количество гемоглобина F.

Гемоглобин состоит из двух вариантов глобиновых цепей а и р, окружающих гем, содержащий железо. В зависимости от изменения последовательностей аминокислотных остатков в цепях глобина изменяются химикофизические свойства гемоглобина, в определённых условиях он может кристаллизоваться, становиться нерастворимым (например гемоглобин S при серповидно-клеточной анемии).

Свойства эритроцитов

Эритроциты обладают несколькими свойствами. Наиболее известным является транспорт кислорода (O₂) и углекислого газа (CO₂). Он осуществляется гемоглобином, который связывается поочередно с одним и другим газом в зависимости от напряжения соответствующего газа в окружающей среде: в лёгких - кислорода, в тканях - углекислого газа. Химизм реакции заключается в вытеснении и замещении одного газа другим из связи с гемоглобином. Кроме того, эритроциты являются переносчиками оксида азота (NO), ответственного за сосудистый тонус, а также участвующего в передаче клеточных сигналов и многих других физиологических процессах.

Эритроциты обладают свойством изменять свою форму, проходя через капилляры малого диаметра. Клетки распластываются, закручиваются в спираль. Пластичность эритроцитов зависит от различных факторов, в том числе от строения мембраны эритроцита, от вида содержащегося в нём гемоглобина, от цитоскелета. Кроме того, эритроцитарная мембрана окружена своего рода ˮоблакомˮ из различных белков, которые могут менять деформируемость. К ним относятся иммунные комплексы, фибриноген. Эти вещества меняют заряд мембраны эритроцита, прикрепляются к рецепторам, ускоряют оседание эритроцитов в стеклянном капилляре.

В случае тромбообразования эритроциты являются центрами образования фибриновых тяжей, это может не только изменять деформируемость, вызывать их агрегацию, слипание в монетные столбики, но и разрывать эритроциты на фрагменты, отрывать от них куски мембран.

Реакция оседания эритроцитов (РОЭ) отражает наличие на их поверхности заряда, отталкивающего эритроциты друг от друга. Появление при воспалительных реакциях, при активации свертывания и т.д. вокруг эритроцита диэлектрического облака приводит к уменьшению сил отталкивания, в результате чего эритроциты начинают быстрее оседать в вертикально поставленном капилляре. Если капилляр наклонить на 45°, то силы отталкивания действуют только на протяжении прохождения эритроцитами поперечника просвета капилляра. Когда клетки достигают стенки, они скатываются по ней, не встречая сопротивления. В результате в наклонённом капилляре показатель оседания эритроцитов увеличивается десятикратно.

Источники:
1. Анемический синдром в клинической практике / П.А. Воробьёв, - М., 2001;
2. Гематология: Новейший справочник / Под ред. К.М. Абдулкадырова. - М., 2004.

Гем является небелковой частью многих гемопротеинов:

• гемоглобин (до 85% общего количества гема организма), локализованный в эритроцитах и клетках костного мозга,
• миоглобин скелетных мышц и миокарда (до 17%),
• цитохромы дыхательной цепи ,
• ферменты цитохромоксидаза , цитохром P 450 , гомогентизатоксидаза , миелопероксидаза , каталаза и глутатионпероксидаза , тиреопероксидаза и т.д. – менее 1%.

Строение и синтез гема

Гем – структура, включающая в себя порфириновое кольцо (состоящее из 4 пиррольных колец) и иона Fe 2+ . Железо связывается с порфириновым кольцом двумя координационными и двумя ковалентными связями.

Синтез гема в основном идет в предшественниках эритроцитов, в клетках печени, почек, слизистой кишечника и в остальных тканях. Первая реакция синтеза с участием δ-аминолевулинат-синтазы (греч. δ - "дельта") происходит в митохондриях. Следующая реакция при участии аминолевулинатдегидратазы (порфобилиноген-синтазы ) протекает в цитозоле, здесь из двух молекул δ‑аминолевулиновой кислоты образуется циклический порфобилиноген (монопиррол).

Синтез порфобилиногена

После синтеза порфобилиногена четыре его молекулы конденсируются в гидроксиметилбилан, который далее превращается в уропорфириноген типа I и уропорфириноген типа III . В синтезе обоих видов порфиринов принимает участие уропорфириноген I-синтаза , в образовании уропорфириногена III дополнительно принимает участие фермент уропорфириноген III-косинтаза .

Судьба обоих типов уропорфириногена двояка: они могут окисляться до уропорфирина (на рисунке не показано) или декарбоксилироваться до копропорфириногена соответствующего типа.

Синтез гема из порфобилиногена

Копропорфириноген III возвращается в митохондрии и окисляется в протопорфириноген IX и далее в протопорфирин IX . Последний после связывания с железом образует гем , реакцию катализирует феррохелатаза (гемсинтаза ).

Скорость синтеза глобиновых цепей зависит от наличия гема, он ускоряет биосинтез "своих" белков.

Названия пигментов (уропорфирины и копропорфирины) были даны веществам по источнику их первоначального выделения, при этом восстановленные бесцветные формы называют порфириногенами. Для порфиринов характерно наличие изомерии вследствие различного расположения радикалов, что нашло отражение в порядковых номерах изомеров.

Регуляция синтеза гема

Основным регуляторным ферментом синтеза гема является аминолевулинатсинтаза .

1. Гем :

• напрямую оказывает отрицательный аллостерический эффект на фермент,
• влияет на транскрипцию фермента. После взаимодействия с молекулой белка-репрессора формирует активный репрессорный комплекс , связывается с ДНК и подавляет транскрипцию, мРНК для фермента не образуется и синтез фермента прекращается.

Регуляция синтеза аминолевулинатсинтазы

2. Ионы железа . Их достаточное количество оказывает положительный эффект при синтезе молекулы аминолевулинатсинтазы.

В клетке имеется железосвязывающий белок (англ. IRP , iron-responsive element-binding proteins – белок, связывающий железочувствительный элемент), который в отсутствии ионов железа обладает сродством к железочувствительному участку IRE (англ. iron-responsive element ) на матричной РНК фермента. Это связывание блокирует трансляцию мРНК в рибосоме, т.е. подавляет синтез белковой цепи.

При наличии ионов железа они связываются с железосвязывающим белком, образуя с ним неактивный комплекс , и это инициирует синтез фермента.

3. Положительным модулятором аминолевулинатсинтазы служит внутриклеточная гипоксия , которая в эритропоэтических тканях индуцирует синтез фермента.

4. В печени повышению активности аминолевулинатсинтазы способствуют различные соединения , усиливающие работу микросомальной системы окисления (жирорастворимые вещества, стероиды) – при этом возрастает потребление гема для образования цитохрома Р 450 , и снижается внутриклеточная концентрация свободного гема. В результате происходит усиление синтеза фермента.

Тема 3 (вопрос 4 и 5).

Гем состоит из иона двухвалентного железа и порфирина. В основе структуры порфиринов находится порфин. Порфин представляет собой четыре пиррольных кольца, связанных между собой метеновыми мостиками. С наибольшей скоростью гем синтезируется в костном мозге (для синтеза гемоглобина ретикулоцитами) и в печени (для образования цитохрома Р-450).

Синтез гема происходит в несколько стадий:

1. На первой стадии в митохондриях сукцинил-КоА взаимодействует с глицином с образованием δ-аминолевулиновой кислоты. Эту реакцию катализирует специфический пиридоксальзависимый фермент δ-аминолевулинатсинтаза. Фермент активируется стероидами и ингибируется по типу обратной связи конечным продуктом - гемом. Продукт реакции из матрикса митохондрий переходит в цитозоль.

2. На второй стадии, в цитозоле, происходит конденсация 2-х молекул
δ-аминолевулиновой кислоты с образованием порфобилиногена. Фермент - порфобилиногенсинтаза - ингибируется конечным продуктом.

3. Из 4-х молекул порфобилиногена синтезируется протопорфирин IX, являющийся предшественником гема.

4. Протопорфирин IX присоединяет молекулу Fe при участии феррохелатазы (гемсинтаза) и образуется гем. Источником же­леза в этой реакции является белок ферритин, который депонирует железо.

Механизм регуляции синтеза тема в неэритроидных клетках имеет определенные отличия. Так, в клетках печени, где синтез гема происходит на высоком уровне, гем является отрицательным регулятором синтеза δ-аминолевулинатсинтазы по механизму репрессии-депрессии в процессе транскрипции. Главный регуляторный эффект гема состоит в том, что синтез фермента значительно ускоряется в отсутствии гема и замедляется в его присутствии.

Синтез белковой части гемоглобина происходит на рибосомах . Цепи α и β глобина синтезируются на полисомах, образованных, как правило, пятью рибосомами. Цепь α освобождается первой, присоединяется к β-цепи, еще связанной с рибосомой и отделяет ее, образуя димер αβ. Два димера соединяются в молекулу гемоглобина α 2 β 2 .

Соединение гема с глобином может происходить или в процессе синтеза полипептидных цепей, или после окончания синтеза глобина. Синтез полипептидных цепей происходит только в присутствии гема. При низкой концентрации гема синтез глобина замедляется. Отсюда следует, что синтез гема и глобина происходит координировано и ни один из этих компонентов не образуется в избыточном или недоста­точном количестве.

Катаболизм гемоглобина

Эритроциты имеют короткое время жизни (примерно 120 дней). При физиологических условиях в организме взрослого человека разрушается около 1 - 2×10 11 эритроцитов в сутки. Их катаболизм происходит, главным образом, в ретикулоэндотелиальных клетках селезёнки (РЭС), лимфатических узлов, костного мозга и печени. При распаде гемоглобина образуется билирубин. Билирубин является основным желчным пигментом у человека. При распаде 1 г гемоглобина образуется 35 мг билирубина, а в сутки у взрослого человека – примерно 250-350 мг. Дальнейший метаболизм билирубина происходит в печени.

Билирубин, образованный в клетках РЭС селезёнки и костного мозга, называется свободным (неконьюгированным) или непрямым , поскольку вследствие плохой растворимости в воде он легко адсорбируется на белках плазмы крови (альбуминах) и для его определения в крови необходимо предварительное осаждение белков спиртом. После этого билирубин определяют реакцией с диазореактивом Эрлиха. Свободный (непрямой) билирубин не проходит через почечный барьер и в мочу не попадает.

Каждая молекула альбумина связывает 2 (или 3) молекулы билирубина. При низком содержании альбумина в крови, а также при вытеснении билирубина из центров связывания на поверхности альбумина высокими концентрациями жирных кислот, лекарственных веществ (например, сульфаниламиды) увеличивается количество билирубина, не связанного с альбуминами. Он может проникать в клетки мозга и повреждать их.

Комплекс альбумин-билирубин с током крови попадает в печень, где происходит его превращение в прямой билирубин путем коньюгации с глюкуроновой кислотой. Реакцию катализирует УДФ-глюкуронилтрансфераза . Образующийся билирубиндиглюкуронид получил название прямого (коньюгированного ) билирубина или связанного . Он растворим в воде и дает прямую реакцию с диазореактивом Эрлиха.

Прямой билирубин – это нормальный компонент желчи, попадающий в кровь в незначительном количестве. Он может проходить через почечный барьер, но в крови в норме его мало, поэтому в моче обычными лабораторными методами он не определяется.

Вместе с желчью прямой билирубин выводится в тонкий кишечник. В кишечнике билирубинглюкурониды гидролизуются специфическими бактериальными ферментами β-глюкуронидазами. Освободившийся билирубин под действием кишечной микрофлоры восстанавливается с образованием сначала мезобилирубина , а затем мезобилиногена (уробилиногена ). Небольшая часть уробилиногенов, всасываясь в тонком кишечнике и верхнем отделе толстого, через систему воротной вены попадает в печень, где практически полностью разрушается до дипиррольных соединений. Уробилиноген при этом в общий кровоток не поступает и в моче не определяется.

Основная часть уробилиногена поступает в толстый кишечник, где под влиянием микрофлоры подвергается дальнейшему восстановлению с образованием стеркобилиногена . Образовавшийся стеркобилиноген почти полностью выделяется с калом. На воздухе он окисляется и превращается в стеркобилин , являющийся одним из пигментов кала. Небольшая часть стеркобилиногена попадает путем всасывания через слизистую толстого кишечника в систему нижней полой вены (через геморроидальные вены), доставляется в почки и выводится с мочой (4 мг/сутки).